阿福拉纳是由2008年杜邦公司成功研发出异恶唑类广谱杀虫剂，后经梅里亚公司和勃林格殷格翰公司开发，2017年以商品名尼可信和超可信在欧美和中国上市杀虫剂。阿福拉纳作为异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制由神经递质y-氨基丁酸(GABA)门控的通道，阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加兴奋过度死亡。主要用于驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见。值得注意的是阿福拉纳分子有一个手性中心，有一对对映异构体，临床用药为其消旋体，国外有手性拆分其S型异构体(活性成分)及其晶型的相关，因此，该药也属于多晶型药物，在原料药合成及制剂工艺研究中要对药物的晶型及制造过程中的晶型转变进行充分的研究。
路线一:以4-乙酰基-1-萘甲酸和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺为起始经缩合反应制备得到4-乙酰基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺;然后4-乙酰基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺和1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮在碱作用下发生缩合反应制备得到(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4，4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺;最后(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氣丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氣乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺和硫酸羟胺反应制备得到阿福拉纳杀虫剂。相关合成路线如下:
路线二: 酯化合物和盐酸羟胺反应制备得到4-((羟亚胺基)甲基)-1-萘甲酸酯;然后4-((羟亚胺基)甲基)-1-萘甲酸酯在NCS和碱作用下生产N氧化合物中间体，该中间体进一步和1.氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3三氟丙-1-烯-2-基)苯发生1,3-偶极环加成反应制备得到4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氣甲基)-4,5-二氢异恶唑基-3-基)-1-萘甲酸酯;最后，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氣甲基)-4,5-二氢异恶唑基-3-基)-1-萘甲酸酯和2-氨基- N-(2,2,2三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现阿福拉纳的制备杀虫剂。相关合成路线如下:
路线三:硝基甲烷中间体和1-氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氣丙-1-烯-2-基)苯化合物发生偶极环加成反应杀虫剂。起始物料硝基甲烷化合物通过溴苯行生物和硝基甲烷在钯催化剂和配体作用下通过偶联反应制备得到。该路线虽然合成路线较短，但是存在如下缺陷:涉及使用工业上易干爆炸的硝基甲烷作为反应试剂:涉及到使用比较昂贵的金属钯催化剂和配体;各步骤的收率较低。相关合成路线如下:
路线四:以1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氣乙-1-酮和4-乙酰基-1-萘甲腈为起始原料，在溶剂和碱作用下制备得到4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈:4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈进一步在溶剂和脱水试剂的作用下制备得到(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氣甲基)苯基)-4,4,4-三氣丁-2-烯酮基)-1-萘甲腈;(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-1-萘甲腈和盐酸羟胺反应制备得到4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氣甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈的制备;4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生反应制备得到阿福拉纳杀虫剂。反应式如下:
路线五:采用1-萘乙酮为起始原料，与3,5-二氯-三氟苯乙酮进行羟醛缩合(Aldol缩合)得到中间体!(收率82.2%);然后中间体|与羟胺环合反应得到关键中间体!(收率87.5%)关键中间体I再经甲酰化反应，得到关键中间体川(收率88.4%);中间体川与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂反应，得到阿福拉纳杀虫剂。反应式如下:
路线六:采用1-(4-溴-1-萘基)乙酮为起始原料，与3,5-二氯-三氟苯乙酮进行羟醛缩合(Aldol缩合)，得到中间体I，(即:1-(4-溴代萘-1-基)-3-(3-氯-5-(三氣甲基)苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-酮)收率85.6%;然后中间体IV与羟胺环合反应得到关键中间体4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-三氣甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基}萘-1-甲醛(中间体V)，收率83.2%杀虫剂。;关键中间体V再经甲酰化反应，得到关键中间体4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基1-5-三氟甲基-4.5--氢异噁唑-3-基}萘-1-甲醛(中间体川)，收率88.6%;中间体川与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂反应，得到阿福拉纳，纯度99.53%，收率83%。具体反应式如下:
在兽药方面异恶唑啉类化合物是目前最受国外宠物主人欢迎的体外驱虫药剂类型，是名副其实的重量级产品杀虫剂。目前多款原研药物及其组合物已经在中国注册上市，取得了良好的市场表现和临床认可。在农化方面，异恶唑类化合物正在受到国内外农化公司的关注，不少企业已进行跟进研发。
但由于受得保护，异恶唑啉类化合物目前基本完全被国外垄断，随着今年最早的氟雷拉纳产品的期届满，各个药物失效期也相继临近，国内仿制药厂家也在密切关注，阿福拉纳作为异恶唑啉类化合物中重要的一员，对其工艺的研究和改进对于未来推动该产品在国内的仿制和应用具有现实的意义杀虫剂。
阿福拉纳和氟雷拉纳的区别
作用方式不同，化学成分不同等杀虫剂。
作用方式不同：阿福拉纳主要作用于节肢动物的神经系统，使其高度兴奋导致死亡杀虫剂。氟雷拉纳则对多种害虫具有杀虫活性。
化学成分不同：阿福拉纳是一种异恶唑啉类的杀虫剂与杀螨剂，而氟雷拉纳则是一种广谱性杀虫剂杀虫剂。
阿福拉纳和氟雷拉纳皆为异恶唑啉类的动物驱虫原料杀虫剂，
在化学结构、作用机制、驱虫谱、药代动力学特性、适用场景及产品形式等方面存在一定差异：1. 化学结构：阿福拉纳的分子式为$C_{21}H_{15}Cl_{2}F_{6}N_{3}O_{3}$ ，分子量584.26 杀虫剂。分子结构包含苯环、噁唑环及多个含氟、氯原子基团，通过精准化学键连接形成稳定且具高生物活性的架构 。氟雷拉纳的分子式为$C_{22}H_{17}Cl_{2}F_{6}N_{3}O_{3}$，分子量556.29。其分子结构同样有苯环、恶唑环以及多种含氟、氯原子的基团，整体架构与阿福拉纳有相似性，但原子的具体连接位置和部分基团的细微差异，使得二者在化学性质上略有不同。2. 作用机制：二者都作用于的γ-氨基丁酸（GABA）受体和谷氨酸门控氯离子通道，阻断氯离子内流，干扰神经系统信号传导，致使因神经系统功能紊乱死亡。阿福拉纳与受体结合后，更侧重于直接阻塞氯离子通道的孔道；而氟雷拉纳则是通过拮抗这些受体，较为宽泛地干扰神经系统的跨膜信号传递，在具体作用细节上存在差别。3. 驱虫谱：阿福拉纳对跳蚤、蜱虫等体外具有强大的驱杀作用，对疥螨和蠕形螨也有显著效果。多项试验和田间研究表明，治疗疥螨时，两次用药后可清除的疥螨，治疗蠕形螨的疗效超过98% 。氟雷拉纳主要针对跳蚤和蜱虫，对犬栉首蚤驱杀效果好，能快速起效并长时间阻止跳蚤产卵，破坏其生命周期；对蓖子硬蜱、六角硬蜱、肩突硬蜱等多种蜱虫也有杀灭作用。阿福拉纳的驱虫谱更广泛，对螨虫类有独特的杀灭效果，而氟雷拉纳则在跳蚤和蜱虫的防治上效果突出。4. 药代动力学特性阿福拉纳通常每月使用一次，在动物体内能维持一个月左右的有效作用时间 。氟雷拉纳是长效驱虫药，一次服用可提供长达12周的保护，在犬体内能够维持较长时间的有效血药浓度。从用药频率来看，氟雷拉纳的长效性更具优势，可减少频繁用药对动物的应激，提高宠物主人的用药依从性。5. 适用场景阿福拉纳凭借对多种的杀灭能力，适用于犬猫日常体外的预防与治疗，尤其是容易感染螨虫类的宠物。在小型哺乳动物养殖中，也可用于防治啮齿类宠物的体外。氟雷拉纳主要用于犬类跳蚤和蜱虫的防治，特别适合那些户外活动频繁、易接触跳蚤和蜱虫的犬只，用于治疗犬体表的跳蚤和蜱感染，还可辅助治疗因跳蚤引起的过敏性皮炎。6. 产品形式以阿福拉纳为原料的宠物驱虫产品常见的有口服片剂（如尼可信）、外用滴剂等 。以氟雷拉纳为原料的产品有口服咀嚼片（如贝卫多，猪肝风味，适口性高）以及局部滴剂等。产品形式上二者较为相似，但在具体剂型的适口性、使用便捷性等方面，不同产品会根据原料特性有不同的设计和侧重。